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Glicogenose

A primeira grande dificuldade já se encontra no diagnóstico, que pode demorar meses. Por se tratar de uma doença rara, há dificuldade de encontrar profissionais de saúde que realmente conheçam sobre a doença e principalmente sobre seu controle. Não há remédios para tratá-la e nem cura, mas com conhecimento e controle rigoroso e adequado, é possível ter um desenvolvimento praticamente normal, permitir uma melhor qualidade de vida para os pacientes, e a ausência das várias sequelas que podem ser graves e fatais. Daí a importância de se conhecer sobre a doença!

A glicogenose é um erro inato do metabolismo, uma doença hereditária na qual a deficiência de uma enzima afeta o processamento da síntese do glicogênio, ou a sua quebra em glicose nos músculos e fígado, resultando no depósito de glicogênio e em falta de energia para o organismo, causando hipoglicemias graves e frequentes. Desse modo, os pacientes precisam se submeter a uma restrição alimentar severa, não podendo consumir muitos alimentos, como lactose, frutose e sacarose. Além da restrição, para manutenção da glicemia é necessário o uso constante de amido de milho cru, dia e noite, que varia de acordo com idade, peso e necessidade metabólica de cada pessoa.



Viver com a glicogenose é viver em um turbilhão de emoções. Da incerteza do diagnóstico, do medo de se perder um filho ou de viver com a doença, das incertezas do desenvolvimento, da falta de conhecimento e orientação, dos riscos diários, dos altos custos, do cansaço físico e mental. Mas por fim, o que prevalece é o amor, a garra e a força para vencer esse grande desafio.



O que é Glicogenose

As Glicogenoses ou Doença do Depósito de Glicogênio (Glicogen Storage Disease – GSD) são doenças de causa genética, que resultam em alterações no metabolismo do glicogênio. As glicogenoses são consideradas doenças raras, considerando a frequência estimada global de 1/20.000 a 1/25.000 nascidos vivos.



Tipos de Glicogenose

As glicogenoses podem ser classificadas em diferentes tipos, de acordo com o defeito enzimático específico e os órgãos afetados. É muito importante saber qual o tipo de glicogenose cada pessoa tem, pois cada tipo é causado por diferentes genes e diferentes enzimas, que acarretam em variações nas manifestações clínicas e nas formas de tratar as doenças.

Os tipos mais comuns são os I, II, III e IX. No Brasil não há um levantamento preciso da incidência de cada tipo, mas acredita-se que os tipos mais comuns sejam os tipos I e III (dados obtidos de levantamento dos pacientes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e da Universidade de Campinas).

Tipo O

(Forma típica)

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Tipo I a

(Doença de Von Gierke)

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Tipo I b

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Tipo II

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Tipo IIIa
Tipo IIIb

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Tipo IV

(Doença de Andersen)

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Tipo V

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Tipo VI

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Tipo VII

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Tipo IXa1
e IXa2

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Tipo IXb

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Tipo IXc

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Tipo XII

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TIPO I

A Glicogenose Ia é também conhecida como Doença de Von Gierke, e possui um padrão de herança autossômico recessivo. Caracteriza-se pela deficiência da atividade da enzima glicose-6-fosfatase (G6Pase), que se localiza no retículo endoplasmático sendo expressa principalmente no fígado, rins e intestino. O gene G6Pase localiza-se no cromossomo 17q21.31. Já a Glicogenose Ib ocorre por uma alteração no transportador de glicose-6-fosfato (G6PT), e o gene SLC37A4 foi mapeado no cromossomo 11q23.3. A GSD Ib representa cerca de 20% de todos os casos de GSD I, sendo menos comum do que a GSD Ia.

DIAGNÓSTICO: As GSD tipo I tem incidência estimada de 1:100.000. O diagnóstico da maioria dos pacientes com GSD I pode ser realizado pela combinação de achados clínicos, testes bioquímicos e genéticos. Pode ser realizado o estudo do sistema G6Pase que requer uma amostra hepática de fígado não congelado. A medida da atividade de G6Pase é realizada em microssomas intactos e em microssomas rompidos. A GSD Ia é caracterizada pela deficiência de atividade de G6Pase em microssomas hepáticos intactos e rompidos, já na GSD Ib a atividade de G6Pase é deficiente em microssomas intactos e (sub)normal em microssomas rompidos. Na maioria dos pacientes com GSD Ia, a atividade residual da G6Pase é inferior a 10% do normal. O diagnóstico da GSD Ia pode ser ainda estabelecido pela análise do gene G6PC. Em pacientes que possuem as características clínicas e bioquímicas de GSD I, associadas a neutropenia e/ou infecções recorrentes, deve ser feita a pesquisa de mutações em G6PT (achados comuns em GSD Ib).

ALTERAÇÕES METABÓLICAS significativas ocorrem nesses pacientes, resultado da produção endógena de glicose alterada ou ausente e pelas rotas alternativas que a glicose-6-fostato segue, como: hipoglicemia, aumento de lactato, aumento de ácido úrico, hipertrigliceridemia e hiperlipidemia, especialmente após um curto período de permanência em jejum.

SINTOMAS podem ser observados ao nascimento ou nas primeiras semanas de vida. O mais comum é o aparecimento, aos 3 – 4 meses de vida, de hepatomegalia ou convulsão associada à hipoglicemia. Alterações frequentemente descritas incluem face de boneca, obesidade troncular, abdômen globoso pela hepatomegalia, resultante do acúmulo de glicogênio e esteatose hepática, hipotonia e baixa estatura. Também são descritos anemia, manifestações intestinais, como diarreia intermitente, enteropatia relacionada à GSD e dano da mucosa intestinal. A GSD I também se manifesta com doença renal progressiva, alterações hepáticas teciduais tais como hepatócitos edemaciados, esteatose, hiperglicogenação nuclear, e adenomas hepáticos em 22%-75% dos pacientes adultos. Os adenomas hepáticos podem ser solitários ou múltiplos e como complicação podem apresentar hemorragia ou malignização (risco de 10%). A regressão dos adenomas com a instituição da dieta adequada é descrita na literatura.

Com tratamento inadequado, a acidose metabólica crônica pode afetar a atividade do hormônio de crescimento, resultando no retardo do crescimento e a baixa estatura. Evidências mostram que um bom controle metabólico desses pacientes pode favorecer o crescimento. Alguns pacientes apresentam osteoporose, a qual pode estar relacionada à nutrição inadequada, à falta de vitaminas, aos efeitos do ácido láctico e ao hipogonadismo. Na GSD Ib é descrita ainda neutropenia crônica e déficit de função de neutrófilos e monócitos. A neutropenia resulta em infecções bacterianas recorrentes além de úlceras orais e na mucosa intestinal. A doença inflamatória intestinal semelhante à Doença de Crohn é um achado frequente na GSD Ib, sendo usualmente a maior causa de morbidade nesses pacientes.

TRATAMENTO da GSD I é basicamente dietético e tem como objetivo proporcionar uma fonte contínua de glicose, manter normoglicemia, ou seja, níveis de glicose acima de 4mmol/L, ou 70 mg/dL, e prevenir distúrbios metabólicos secundários.

As estratégias atuais de tratamento incluem dieta contínua noturna por sonda nasogástrica, gastrostomia e/ou administração frequente e a intervalos regulares de amido de milho cru (AMC), na dose de 1,75 a 2,5g/kg de peso a cada 4 a 6 horas, com uso de balança. Por ser um polissacarídeo, o AMC apresenta uma degradação lenta e mantém assim a normoglicemia plasmática. A dose de AMC para os pacientes com GSD I varia de acordo com a idade e o controle metabólico do paciente, com intervalos de 3-5 horas durante o dia e 4-6 horas no período da noite. Em bebês pode ser necessária a manutenção de uma dieta contínua, ou redução do intervalo de administração das dietas, de acordo com a necessidade metabólica a fim de manter a glicemia dentro da normalidade.

A distribuição calórica da dieta dos pacientes deve ser 60 a 65% de carboidratos, sendo destes, 30 a 45% sob a forma de amido de milho cru, 20 a 25% de lipídeos e 10 a 15% de proteínas. A SACAROSE, FRUTOSE e LACTOSE devem ser rigidamente restritas, pois transformam-se em glicose e são absorvidas rapidamente e transformada em glicogênio, aumentando progressivamente o glicogênio hepático, gerando uma extensa lista de alimentos que não são permitidos na dieta desses pacientes.

A glicemia deve ser monitorada DIARIAMENTE, possibilitando a realização de ajustes no uso do AMC, tanto para dose quanto para horários, além de ajustes na prescrição da dieta.

As suplementações de vitaminas e minerais devem ser realizadas de acordo com o tipo de dieta oferecida e a idade, de acordo com as recomendações da Organização Mundial de Saúde. As restrições dietéticas, como de frutas e produtos lácteos, e que focam na manutenção da normoglicemia, podem resultar em limitada oferta e deficiências nutricionais por exemplo, de cálcio, ferro e vitamina D. Os níveis subótimos de vitaminas possivelmente são causadas pela natureza restritiva da dieta, as alterações metabólicas e a má absorção intestinal.

O tratamento farmacológico da GSD I objetiva principalmente os controles da hiperuricemia, da acidose persistente e da perda urinária de proteína. Para GSD Ib, acrescenta-se ainda o uso de estimulador de colônia de neutrófilos (filgastrima).

O transplante de fígado é uma opção terapêutica apenas para os pacientes que apresentam complicações graves como descompensação metabólica frequente, atraso grave no desenvolvimento e surgimento de neoplasias.



Tipo III

A GSD III, também conhecida como Doença de Cori ou Doença de Forbe, é uma doença autossômica recessiva que ocorre quando há deficiência da enzima desramificadora (amilo-1,6-glicosidase). A liberação de glicose do glicogênio requer a ação tanto da enzima glicogênio fosforilase quanto da enzima desramificadora. Quando há ausência ou deficiência da enzima desramificadora, a glicogenólise é interrompida nos pontos de ramificação mais externos. Como consequência, ocorre o acúmulo anormal de glicogênio nos órgãos afetados (fígado, coração, musculatura esquelética, leucócitos no tipo IIIa, e fígado no tipo IIIb). O gene AGL localiza-se no cromossomo 1p21.2.

Existem dois subtipos principais de GSD III: o tipo IIIa, o qual afeta tanto o fígado quanto os músculos, e compreende cerca de 85% dos casos, e o tipo IIIb que afeta somente o fígado e compreende cerca de 15% de todos os pacientes com GSD III. Estes dois fenótipos clinicamente distintos são causados por mutações no mesmo gene (AGL) e são explicados por diferenças na expressão da enzima deficiente em diferentes tecidos. É descrita uma incidência estimada de 1:100.000 para a doença.

O diagnóstico inicia a partir da suspeita clínica (hepatomegalia, hipoglicemia, alterações de transaminases e creatinaquinase), e pode ser confirmado por meio da medida anormal de glicogênio no fígado/músculo ou por meio da medida da atividade da amilo-1,6-glicosidase no fígado, músculo e nos eritrócitos. A medida da enzima no músculo é necessária para diferenciar os

subtipos IIIa e IIIb, pois pacientes com GSD IIIa podem apresentar função muscular normal bem como níveis normais de creatina quinase na idade adulta e podem ser erroneamente diagnosticados com GSD IIIb. A análise de mutações é um método diagnóstico fácil e não invasivo e pode ser feita a partir de amostras de sangue, biópsia do fígado, músculo esquelético e cardíaco, eritrócitos e fibroblastos cultivados.

Os indivíduos com GSD III apresentam hepatomegalia, hipoglicemia, baixa estatura, miopatia esquelética e miocardiopatia. A maioria dos pacientes tem tipo IIIa e apresentam envolvimento hepático e muscular, já os pacientes com tipo IIIb, apresentam apenas envolvimento hepático. A doença hepática ocorre progressivamente ao longo da vida com o desenvolvimento da fibrose do fígado e, em alguns casos, cirrose e carcinoma hepatocelular. Adenomas hepáticos têm sido observados em 25% dos pacientes com GSD III, contudo, a relação entre a formação de lesões e o controle metabólico ainda não é bem conhecida. Alguns pacientes apresentam hipertrigliceridemia, mas ácido úrico e lactato costumam estar dentro da faixa considerada normal. A presença de cetose urinária e plasmática é um marcador bioquímico de mau controle metabólico.

Cardiomiopatia hipertrófica ocorre na maioria dos indivíduos com tipo IIIa, mas sua significância clínica continua incerta e a maioria dos pacientes são assintomáticos. A miopatia está ausente ou é mínima na infância e progride lentamente, tornando-se proeminente na terceira ou quarta década de vida. Osteoporose e osteopenia têm sido observados em GSD III assim como em outras doenças de depósito de glicogênio, provavelmente associadas à baixa ingestão de cálcio. Além disso, pode ser encontrada a doença do ovário policístico, mas a fertilidade não parece ser afetada. O crescimento desses pacientes pode ser comprometido pelo mau controle metabólico, contudo a retomada do crescimento pode ser observada com o estabelecimento de um bom controle metabólico, baseado em uma dieta adequada, indicada para GSD. Os sintomas podem ser considerados menos graves que na GSD I, sendo que a tolerância ao jejum sofre variação e a hipoglicemia em geral é menos grave.

O principal foco do tratamento é a oferta regular de glicose, a fim de manter seus níveis sanguíneos acima de 70 mg/dL. A terapia com amido de milho cru é prescrita com dose de acordo com a idade e o controle metabólico do paciente a cada 4-6 horas, sendo capaz de manter a normoglicemia, aumentar a velocidade de crescimento e diminuir a concentração das transaminases. Galactose e frutose podem ser utilizadas, contudo as suas quantidades devem ser adaptadas a cada paciente, evitando o armazenamento excessivo de glicogênio.

A gliconeogênese está preservada nesses pacientes, sendo recomendada uma ingestão de 3g/kg/dia de proteína, visto que essa pode ser utilizada como uma fonte de energia eficaz. A alta ingestão proteica impede ainda a quebra de proteína muscular em momentos de jejum, preservando assim os músculos esqueléticos e cardíacos. A dieta recomendada para esses pacientes compreende valores de 55-60% de carboidratos, 15-20% de proteína e 20-25% de lipídeos.

Devido à possibilidade de osteopenia e osteoporose, a suplementação de vitamina D e cálcio também é recomendada nessa condição.



Tipo IX

A GSD IX é causada pela deficiência da enzima fosforilase quinase e pode ser dividida em subtipos. A GSD IXa é o subtipo mais comum, sendo causada por mutações em PHKA2, com localização citogenética em Xp22.13 e tem padrão de herança ligada ao X. A GSD IXb é causada por alterações no gene PHKB, com localização citogenética em 16q12.1 e tem padrão de herança autossômica recessiva. A GSD IXc é causada por mutações em PHKG2, com localização citogenética em 16p11.2 e tem padrão de herança autossômica recessiva. É descrita uma incidência estimada de 1:100.000 para deficiência de PHK hepática.

O diagnóstico pode ser realizado em diferentes tecidos, mas sua sensibilidade é baixa pelas diferentes isoformas da enzima que esses apresentam. A análise de mutações em diferentes genes pode ser utilizada quando estiver disponível.

A apresentação clínica da deficiência de fosforilase quinase hepática inicia nos primeiros anos de vida, sendo característicos os sintomas de hepatomegalia e retardo de crescimento, sendo esse mais pronunciado na infância, quando na vida adulta os pacientes podem alcançar estatura normal.

Podem ser encontrados também hipoglicemia hipercetótica, sendo essa geralmente leve, a puberdade pode ser atrasada e presença de fibrose hepática que pode progredir mais raramente para cirrose. São descritos ainda elevação de transaminases hepáticas, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia.

Apesar de essa ser tipicamente classificada como um tipo leve de GSD, alguns pacientes podem apresentar sintomas típicos de GSD I e III, com hipoglicemia, grave hepatomegalia e aumento de transaminases. O tratamento dessa condição visa prevenir a hipoglicemia e a cetose. Preconiza-se dieta frequente e complementada com a utilização de Amido de Milho Cru, com dose e frequência de acordo com a idade e a tolerância ao jejum e com os sintomas clínicos. O percentual de consumo proteico varia entre 15 e 25%, visto que a via de gliconeogenêse está preservada, essa pode ser uma fonte de glicose. Portanto, recomenda-se de 3-3,5g/kg/dia de proteína.

Além dos tipos definidos, outros subtipos ainda estão sendo descritos, devido às diferentes características clínicas, bioquímicas e genéticas.

DIAGNÓSTICO

– SINAIS E SINTOMAS

– EXAMES

  • • Lactato
  • • Ácido Úrico
  • • Triglicérides
  • • Colesterol
  • • Ultrassom do fígado

Importante lembrar que esses exames devem ser realizados apenas por profissionais e com a prescrição do seu médico, que é quem fará a avaliação dos resultados.



HIPOGLICEMIA

GLICEMIA

A manutenção rigorosa dos níveis sanguíneos de glicose é fundamental para o funcionamento do cérebro, mesmo que este possa se adaptar a níveis mais baixos ou mesmo utilizar corpos cetônicos oriundos da degradação de gorduras. Após a ingestão de alimentos, a glicose pode ser metabolizada em piruvato ou armazenada na forma de glicogênio no fígado ou nos músculos, para ser utilizada conforme a necessidade. Nos períodos de jejum, ocorre a glicogenólise hepática, que é a quebra do glicogênio armazenado para formar a glicose, um mecanismo que recompõe as taxas de glicose de uma forma rápida. O fígado possui uma importante função na regulação do estoque de glicose e de armazenamento desta.

COMO OCORRE

Nas Glicogenoses

Sintomas

Descompensação

O que fazer:

Se você detectar um valor muito baixo de glicose no sangue, deve procurar um médico ou um serviço de saúde, o mais rápido possível, para que seja realizado o diagnóstico e eventual tratamento.

Coma hipoglicêmico ocorre, geralmente, em pacientes que ficam sem tratamento até que a glicemia reduza ao ponto de causar alterações do metabolismo, comprometendo a consciência. Nesse caso, a pessoa deve ser encaminhada, imediatamente, a um serviço de emergência médica.

O QUE É ACIDOSE METABÓLICA

PRIMEIROS PASSOS QUANDO DESCOBRIR

TRATAMENTO

O tratamento das glicogenoses hepáticas consiste na administração frequente de amido de milho cru, visando a manutenção da normoglicemia e a prevenção de distúrbios metabólicos secundários. Restrições alimentares e suplementações dietéticas são realizadas de acordo com os diferentes tipos de glicogenose. A adesão ao tratamento é um grande desafio tanto para pacientes como seus familiares ou cuidadores, exigindo cuidados rigorosos e muita disciplina.

IMPORTÂNCIA DE CONHECER O TIPO

IMPORTÂNCIA DO CONTROLE DA GLICOGENOSE

Fazer o controle da Glicogenose de forma adequada irá trazer mais qualidade de vida e evitar complicações como baixa estatura, hepatomegalia, nódulos hepáticos, …

Conheça a doença, e assim poderá desenvolver formas de realizar um controle efetivo e com bons resultados.

. Hepatomegalia:

. Nódulos hepáticos:

CUIDANDO DO TODO

Receber o diagnóstico de uma doença crônica ou mesmo lidar com o dia a dia da doença não é uma tarefa fácil. Não se esqueça que tão importante quanto fazer o monitoramento constante da glicemia e a restrição dos açúcares é o cuidado com o turbilhão de emoções que acompanham esse desafio.

Busque sempre o apoio da família e dos amigos, troque experiências e não exite em procurar ajuda de profissionais caso seja necessário. A estabilidade emocional é peça fundamental para os bons resultados do controle da doença.

 

ALIMENTAÇÃO

A alimentação correta é a chave do sucesso no controle da Glicogenose. É preciso ter disciplina tanto no uso regular do amido de milho, quanto na restrição dos alimentos de acordo com cada tipo de glicogenose.

Não deixe de conferir nas embalagens dos alimentos a presença de lactose, sacarose e frutose, bem como as quantidades de carboidratos, proteínas, gorduras e sal.

Busque a orientação do Nutricionista

Alimentos com a descrição SEM LACTOSE, não necessariamente estão isentas dos produtos da lactose, que fazem igualmente mal aos portadores de Glicogenose. As bebidas lácteas que contém essa afirmação são úteis aos intolerantes à lactose, pois vem associado à enzima lactase, o que não faz o alimento ser permitido.

CARBOIDRATOS: Considerando que o amido de milho, tão necessário para o controle da glicemia dos pacientes com glicogenose, é carboidrato e de uso obrigatório e em grandes quantidades ao longo do dia, outros carboidratos devem ser consumidos em menores quantidades durante as refeições. O consumo deve ser com moderação, e inclui pães, massas, arroz branco, batata, mandioca, iogurtes etc.

PROTEÍNAS E GORDURAS: São fundamentais para garantir uma alimentação equilibrada e favorecer o equilíbrio e o crescimento do portador de glicogenose. Dar preferência para azeite de oliva e carnes magras.

FIBRAS: As fibras estão presentes nos pães integrais, feijão, arroz integral, cevada, aveia, frutas e vegetais frescos.

EXERCÍCIO FÍSICO: Além dos benefícios à saúde, são importantes para ajudar no controle de peso e da glicemia.

Defina com o seu médico e nutricionista como será a alimentação para a prática de exercícios físicos. Lembre-se de tomar o seu amido de milho nos horários indicados, e levar consigo algum alimento que eleve a glicemia rapidamente, caso ocorra uma queda brusca da glicemia durante os exercícios.

Leve sempre consigo alguma identificação que revele que possui glicogenose, pois caso tenha algum mal-estar e precise de atendimento médico, facilitará as providências adequadas.

O controle da glicemia deve ser realizado para evitar a ocorrência de hipoglicemia.

 

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