A Glicogenose Ia é também conhecida como Doença de Von Gierke, e possui um padrão de herança autossômico recessivo. Caracteriza-se pela deficiência da atividade da enzima glicose-6-fosfatase (G6Pase), que se localiza no retículo endoplasmático sendo expressa principalmente no fígado, rins e intestino. O gene G6Pase localiza-se no cromossomo 17q21.31. Já a Glicogenose Ib ocorre por uma alteração no transportador de glicose-6-fosfato (G6PT), e o gene SLC37A4 foi mapeado no cromossomo 11q23.3. A GSD Ib representa cerca de 20% de todos os casos de GSD I, sendo menos comum do que a GSD Ia.

DIAGNÓSTICO: As GSD tipo I tem incidência estimada de 1:100.000, correspondendo a 25% de todos os tipos de glicogenose. O diagnóstico da maioria dos pacientes com GSD I pode ser realizado pela combinação de achados clínicos, testes bioquímicos e genéticos. Pode ser realizado o estudo do sistema G6Pase que requer uma amostra hepática de fígado não congelado. A medida da atividade de G6Pase é realizada em microssomas intactos e em microssomas rompidos. A GSD Ia é caracterizada pela deficiência de atividade de G6Pase em microssomas hepáticos intactos e rompidos, já na GSD Ib a atividade de G6Pase é deficiente em microssomas intactos e (sub) normal em microssomas rompidos. Na maioria dos pacientes com GSD Ia, a atividade residual da G6Pase é inferior a 10% do normal. O diagnóstico da GSD Ia pode ser ainda estabelecido pela análise do gene G6PC. Em pacientes que possuem as características clínicas e bioquímicas de GSD I, associadas a neutropenia e/ou infecções recorrentes, deve ser feita a pesquisa de mutações em G6PT (achados comuns em GSD Ib).

ALTERAÇÕES METABÓLICAS significativas ocorrem nesses pacientes, resultado da produção endógena de glicose alterada ou ausente e pelas rotas alternativas que a glicose-6-fostato segue, como: hipoglicemia, aumento de lactato, aumento de ácido úrico, hipertrigliceridemia e hiperlipidemia, especialmente após um curto período de permanência em jejum.

SINTOMAS podem ser observados ao nascimento ou nas primeiras semanas de vida. O mais comum é o aparecimento, aos 3 – 4 meses de vida, de hepatomegalia ou convulsão associada à hipoglicemia. Os bebês costumam apresentar hipoglicemia após pequenos períodos de jejum ou após infecções. A hipoglicemia se caracteriza por palidez, suor frio, irritação, convulsões. Alterações frequentemente descritas incluem face de boneca, obesidade troncular, abdômen globoso pela hepatomegalia, resultante do acúmulo de glicogênio e esteatose hepática, hipotonia e baixa estatura. Também são descritos anemia, manifestações intestinais, como diarreia intermitente, enteropatia relacionada à GSD e dano da mucosa intestinal. A GSD I também se manifesta com doença renal progressiva, alterações hepáticas teciduais tais como hepatócitos edemaciados, esteatose, hiperglicogenação nuclear, e adenomas hepáticos em 22%-75% dos pacientes adultos. Os adenomas hepáticos podem ser solitários ou múltiplos e como complicação podem apresentar hemorragia ou malignização (risco de 10%). A regressão dos adenomas com a instituição da dieta adequada é descrita na literatura.

Com tratamento inadequado, a acidose metabólica crônica pode afetar a atividade do hormônio de crescimento, resultando no retardo do crescimento e a baixa estatura. Evidências mostram que um bom controle metabólico desses pacientes pode favorecer o crescimento. Alguns pacientes apresentam osteoporose, a qual pode estar relacionada à nutrição inadequada, à falta de vitaminas, aos efeitos do ácido láctico e ao hipogonadismo. Na GSD Ib é descrita ainda neutropenia crônica e déficit de função de neutrófilos e monócitos. A neutropenia resulta em infecções bacterianas recorrentes, além de úlceras orais e na mucosa intestinal. A doença inflamatória intestinal semelhante à Doença de Crohn é um achado frequente na GSD Ib, sendo usualmente a maior causa de morbidade nesses pacientes.

TRATAMENTO da GSD I é basicamente dietético e tem como objetivo proporcionar uma fonte contínua de glicose, manter normoglicemia, ou seja, níveis de glicose acima de 4mmol/L, ou 70 mg/dL, e prevenir distúrbios metabólicos secundários.

As estratégias atuais de tratamento incluem dieta contínua noturna por sonda nasogástrica, gastrostomia e/ou administração frequente e a intervalos regulares de amido de milho cru (AMC), na dose de 1,75 a 2,5g/kg de peso a cada 4 a 6 horas, com uso de balança. Por ser um polissacarídeo, o AMC apresenta uma degradação lenta e mantém assim a normoglicemia plasmática. A dose de AMC para os pacientes com GSD I varia de acordo com a idade e o controle metabólico do paciente, com intervalos de 3-5 horas durante o dia e 4-6 horas no período da noite. Em bebês pode ser necessária a manutenção de uma dieta contínua, ou redução do intervalo de administração das dietas, de acordo com a necessidade metabólica a fim de manter a glicemia dentro da normalidade.

A distribuição calórica da dieta dos pacientes deve ser 60 a 65% de carboidratos, sendo destes, 30 a 45% sob a forma de amido de milho cru, 20 a 25% de lipídeos e 10 a 15% de proteínas. A SACAROSE, FRUTOSE, LACTOSE e GALACTOSE devem ser rigidamente restritas, pois transformam-se em glicose. São absorvidas rapidamente e transformam-se em glicogênio, aumentando progressivamente o glicogênio hepático, gerando uma extensa lista de alimentos que não são permitidos na dieta desses pacientes.

A glicemia deve ser monitorada DIARIAMENTE, possibilitando a realização de ajustes no uso do amido de milho, tanto para dose quanto para horários, além de ajustes na prescrição da dieta.

As suplementações de vitaminas e minerais devem ser realizadas de acordo com o tipo de dieta oferecida e a idade, de acordo com as recomendações da Organização Mundial de Saúde. As restrições dietéticas, como de frutas e produtos lácteos, e que focam na manutenção da normoglicemia, podem resultar em limitada oferta e deficiências nutricionais por exemplo, de cálcio, ferro e vitamina D. Os níveis subótimos de vitaminas possivelmente são causadas pela natureza restritiva da dieta, as alterações metabólicas e a má absorção intestinal.

O tratamento farmacológico da GSD I objetiva principalmente os controles da hiperuricemia (o alopurinol pode ser usado nos casos em que o manejo dietético não for suficiente para controlar os níveis de ácido úrico), da acidose persistente e da perda urinária de proteína. Para GSD Ib, acrescenta-se ainda o uso de estimulador de colônia de neutrófilos (filgastrima).

O transplante de fígado é uma opção terapêutica apenas para os pacientes que apresentam complicações graves como descompensação metabólica frequente, atraso grave no desenvolvimento e surgimento de neoplasias.

A glicogenose tipo II (Doença de Pompe) é uma doença grave e muitas vezes fatal, causada pela deficiência da enzima alfa-glicosidase ácida, levando a um acúmulo de glicogênio lisossômico nas células dos tecidos musculares. É uma doença neuromuscular que pode progredir de forma variada.

SINTOMAS: início precoce de problemas respiratórios anteriores à fraqueza dos membros. A forma infantil manifesta-se nos primeiros meses de vida, com fraqueza muscular, dificuldade de sucção e cardiomiopatia. Por outro lado, a forma tardia manifesta-se em crianças com idade mais avançada e em adultos com insuficiência, respiratória sendo precedida de fraqueza muscular.

TRATAMENTO: envolve a fisioterapia motora e respiratória e a terapia de reposição enzimática.

A GSD III, também conhecida como Doença de Cori ou Doença de Forbe, é uma doença autossômica recessiva que ocorre quando há deficiência da enzima desramificadora (amilo-1,6-glicosidase). A liberação de glicose do glicogênio requer a ação tanto da enzima glicogênio fosforilase quanto da enzima desramificadora. Quando há ausência ou deficiência da enzima desramificadora, a glicogenólise é interrompida nos pontos de ramificação mais externos. Como consequência, ocorre o acúmulo anormal de glicogênio nos órgãos afetados (fígado, coração, musculatura esquelética, leucócitos no tipo IIIa, e fígado no tipo IIIb). O gene AGL localiza-se no cromossomo 1p21.2.

Existem dois subtipos principais de GSD III: o tipo IIIa, o qual afeta tanto o fígado quanto os músculos, e compreende cerca de 85% dos casos, e o tipo IIIb que afeta somente o fígado e compreende cerca de 15% de todos os pacientes com GSD III. Esses dois fenótipos clinicamente distintos são causados por mutações no mesmo gene (AGL) e são explicados por diferenças na expressão da enzima deficiente em diferentes tecidos. É descrita uma incidência estimada de 1:100.000 para a doença.

DIAGNÓSTICO: O diagnóstico se inicia a partir da suspeita clínica (hepatomegalia, hipoglicemia, alterações de transaminases e creatinaquinase), e pode ser confirmado por meio da medida anormal de glicogênio no fígado/músculo ou por meio da medida da atividade da amilo-1,6-glicosidase no fígado, músculo e nos eritrócitos. A medida da enzima no músculo é necessária para diferenciar os subtipos IIIa e IIIb, pois pacientes com GSD IIIa podem apresentar função muscular normal, bem como níveis normais de creatina quinase na idade adulta, e podem ser erroneamente diagnosticados com GSD IIIb. A análise de mutações é um método diagnóstico fácil e não invasivo e pode ser feita a partir de amostras de sangue, biópsia do fígado, músculo esquelético e cardíaco, eritrócitos e fibroblastos cultivados.

SINTOMAS: Os indivíduos com GSD III apresentam hepatomegalia, hipoglicemia, baixa estatura, miopatia esquelética e miocardiopatia. A maioria dos pacientes tem tipo IIIa e apresentam envolvimento hepático e muscular, já os pacientes com tipo IIIb, apresentam apenas envolvimento hepático. A doença hepática ocorre progressivamente ao longo da vida com o desenvolvimento da fibrose do fígado e, em alguns casos, cirrose e carcinoma hepatocelular. Adenomas hepáticos têm sido observados em 25% dos pacientes com GSD III, contudo, a relação entre a formação de lesões e o controle metabólico ainda não é bem-conhecida. Alguns pacientes apresentam hipertrigliceridemia, mas ácido úrico e lactato costumam estar dentro da faixa considerada normal. A presença de cetose urinária e plasmática é um marcador bioquímico de mau controle metabólico.
Cardiomiopatia hipertrófica ocorre na maioria dos indivíduos com tipo IIIa, mas sua significância clínica continua incerta e a maioria dos pacientes são assintomáticos. A miopatia está ausente ou é mínima na infância e progride lentamente, tornando-se proeminente na terceira ou quarta década de vida. Osteoporose e osteopenia têm sido observadas em GSD III, assim como em outras doenças de depósito de glicogênio, provavelmente associadas à baixa ingestão de cálcio. Além disso, pode ser encontrada a doença do ovário policístico, mas a fertilidade não parece ser afetada. O crescimento desses pacientes pode ser comprometido pelo mau controle metabólico, contudo a retomada do crescimento pode ser observada com o estabelecimento de um bom controle metabólico, baseado em uma dieta adequada, indicada para GSD. Os sintomas podem ser considerados menos graves que na GSD I, sendo que a tolerância ao jejum sofre variação e a hipoglicemia em geral é menos grave.

TRATAMENTO: O principal foco do tratamento é a oferta regular de glicose, a fim de manter seus níveis sanguíneos acima de 70 mg/dL. A terapia com amido de milho cru é prescrita com dose de acordo com a idade e o controle metabólico do paciente a cada 4-6 horas, sendo capaz de manter a normoglicemia, aumentar a velocidade de crescimento e diminuir a concentração das transaminases. Galactose e frutose podem ser utilizadas, contudo as suas quantidades devem ser adaptadas a cada paciente, evitando o armazenamento excessivo de glicogênio.

A gliconeogênese está preservada nesses pacientes, sendo recomendada uma ingestão de 3g/kg/dia de proteína, visto que essa pode ser utilizada como uma fonte de energia eficaz. A alta ingestão proteica impede ainda a quebra de proteína muscular em momentos de jejum, preservando assim os músculos esqueléticos e cardíacos. A dieta recomendada para esses pacientes compreende valores de 55-60% de carboidratos, 15-20% de proteína e 20-25% de lipídeos.

Devido à possibilidade de osteopenia e osteoporose, a suplementação de vitamina D e cálcio também é recomendada nessa condição.

A glicogenose tipo IV (Doença de Andersen) é causada pela deficiência da enzima amilo-1,4-1,6- transglicosidase, essencial na ramificação do glicogênio. O acúmulo de corpúsculos de poliglicosana, principalmente no fígado e no músculo, resultado da atividade residual da enzima, é avaliado para o diagnóstico da doença.

SINTOMAS: As manifestações clínicas relacionadas a essa doença são, principalmente, hepatoesplenomegalia (aumento do fígado e do baço), cirrose, hipotonia muscular, falhas no crescimento, devastação muscular nas extremidades inferiores, disfunção neuromuscular e desenvolvimento motor lento.

TRATAMENTO: Não há tratamento eficaz definido e o transplante de fígado é a única modalidade curativa.

A glicogenose tipo V (doença de McArdle) é causada pela deficiência na enzima miofosforilase, o que impede que o glicogênio seja direcionado para a hidrólise, que resulta no seu acúmulo nos músculos. A condição é autossômica recessiva, causada por mutações no gene PYGM (11q13), levando à deficiência de fosforilase muscular. A mutação P.R50X é responsável por 40% a 50% dos alelos em populações caucasianas. É uma forma grave da doença de armazenamento de glicogênio, caracterizada pela intolerância ao exercício.

DIAGNÓSTICO: baseado na não elevação dos níveis de lactato no sangue durante um teste de exercício físico, pelo excesso de glicogênio, pela deficiência na atividade enzimática em biópsia muscular e por estudos moleculares que avaliam variações no gene da enzima miofosforilase. O diagnóstico diferencial deve incluir a GSD tipo VII.

SINTOMAS: são relacionados à intolerância ao exercício muscular, podendo apresentar mialgia, câimbras, fadiga muscular excessiva e fraqueza muscular. Um alívio da mialgia e da fadiga depois de alguns minutos de descanso é observado em muitos doentes. Em cerca de 50% dos acometidos pela doença, após a realização de exercícios é observada elevação da creatina quinase e rabdomiólise com mioglobinúria (urina escura), podendo levar à insuficiência renal aguda. Após os 40 anos, as câimbras e a mioglobinúria tornam-se menos intensas, e a fraqueza muscular e as amiotrofias ficam mais evidentes. O prognóstico pode ser favorável ao se evitar a rabdomiólise grave, contudo, a mioglobinúria pode levar à insuficiência renal com risco de morte. Foram descritos casos com manifestação precoce de hipotonia, fraqueza muscular generalizada e insuficiência respiratória progressiva.

TRATAMENTO: controle do exercício físico.

A glicogenose tipo VI (Doença de Hers) é causada pela deficiência da enzima fosforilase hepática no fígado, pela mutação no cromossomo 14. A enzima está presente ainda em células musculares e nervosas, porém as alterações são decorrentes de mutações nos cromossomos 11 e 20, respectivamente. A enzima glicogênio fosforilase catalisa, juntamente com a enzima desramificadora, a degradação de glicogênio em glicose-1-fosfato, sendo essencial no armazenamento de glicose na forma de glicogênio.

SINTOMAS: hepatomegalia, fraqueza muscular, hemorragia nasal, crise de hipoglicemia, leve retardo de crescimento, boa tolerância ao jejum, elevação de triglicérides, colesterol e ácido úrico.

TRATAMENTO: dieta semelhante ao tipo III, com pouca necessidade de tratamento. Se sintomático, aumento de carboidrato e alimentação frequente e dieta hiperproteica.

A glicogenose tipo VII (Doença de Tarui) ocorre devido a um defeito na enzima fosfofrutoquinase, que leva ao acúmulo de glicogênio no músculo esquelético, como resultado de um bloqueio na metabolização da glicose-6-fosfato pela via glicolítica.

SINTOMAS: são heterogêneos, como hemólise, morte durante a infância e intolerância ao exercício, devido à fraqueza muscular, fadiga fácil, câimbras pós-exercícios, atraso de desenvolvimento, catarata, epilepsia. A sintomatologia é semelhante à da doença de McArdle, desse modo, o diagnóstico diferencial é possível pela histoquímica da biópsia do músculo.

TRATAMENTO: Dieta rica em proteínas e vitamina B6; evitar exercício extenuante

A glicogenose tipo VIII caracteriza-se por um defeito na função da enzima fosforilase-bquinase, envolvida no metabolismo do glicogênio, a partir da regulação da enzima glicogênio fosforilase. A alteração pode ser originada pelas mutações dos genes PHKA2, PHKB e PHKG2, subunidades da fosforilase quinase.

O diagnóstico preciso é determinado pela análise do tecido hepático ou pelo teste genético.

SINTOMAS: manifestam-se ainda na infância, com hepatomegalia, retardo do crescimento e níveis aumentados de lipídeos e aminotransferase. Com frequência ocorre completa resolução dos sintomas na puberdade. Uma minoria dos pacientes apresenta um fenótipo mais grave, com hipoglicemia de jejum sintomático e histologia hepática anormal que pode progredir para cirrose.

A GSD IX é causada pela deficiência da enzima fosforilase quinase hepática ou muscular, e pode ser dividida em subtipos. A GSD IXa é o subtipo mais comum, sendo causada por mutações em PHKA2, com localização citogenética em Xp22.13 e tem padrão de herança recessivo ligado ao X.

A GSD IXb é causada por alterações no gene PHKB, com localização citogenética em 16q12.1 e tem padrão de herança autossômica recessiva. A GSD IXc é causada por mutações em PHKG2, com localização citogenética em 16p11.2 e tem padrão de herança autossômica recessiva.

O subtipo C acomete também as células sanguíneas. É descrita uma incidência estimada de 1:100.000 para deficiência de PHK hepática.

DIAGNÓSTICO: pode ser realizado em diferentes tecidos, mas sua sensibilidade é baixa pelas diferentes isoformas da enzima que esses apresentam. Análises da atividade da enzima fosforilasequinase possibilitam o diagnóstico laboratorial dessa glicogenose.

SINTOMAS: As manifestações clínicas da deficiência de fosforilase quinase hepática se iniciam nos primeiros anos de vida, sendo característicos hepatomegalia e retardo de crescimento, que é mais pronunciado na infância, e na vida adulta os pacientes podem alcançar estatura normal. Podem ser encontrados também hipoglicemia hipercetótica geralmente leve, a puberdade pode ser atrasada e presença de fibrose hepática que pode progredir mais raramente para cirrose. São descritos ainda elevação de transaminases hepáticas, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Já as manifestações clínicas relacionadas à enzima muscular são intolerância ao exercício, mialgia, cãibras musculares, mioglobinúria e fraqueza muscular progressiva

Apesar de ser tipicamente classificada como um tipo leve de GSD, alguns pacientes podem apresentar sintomas típicos de GSD I e III, com hipoglicemia, grave hepatomegalia e aumento de transaminases.

TRATAMENTO: visa a prevenir a hipoglicemia e a cetose. Preconiza-se por dieta frequente e complementada com a utilização de Amido de Milho Cru, com dose e frequência de acordo com a idade, e a tolerância ao jejum e com os sintomas clínicos. O percentual de consumo proteico varia entre 15 e 25%, visto que a via de gliconeogenêse está preservada, essa pode ser uma fonte de glicose. Portanto, recomenda-se de 3-3,5g/kg/dia de proteína.

A glicogenose tipo X é um transtorno causado pela deficiência da enzima fosfoglicerato mutase, que leva ao acúmulo de glicogênio nos músculos. Relevante é a associação comum com agregados tubulares provenientes do retículo sarcoplasmático, visualizadas em biópsias musculares, não presente nas outras glicogenoses.

SINTOMAS: intolerância aos exercícios, câimbras, mioglobinúria e fraqueza.

A glicogenose tipo XI (síndrome de Fanconi-Bickel) é uma doença autossômica recessiva, que apresenta 34 mutações no gene GLUT2 e cujo defeito enzimático subjacente ainda é desconhecido.

SINTOMAS: hepatomegalia, acidose tubular renal proximal e retardo de crescimento acentuado, com acúmulo de glicogênio no fígado e nos rins. Ao nascimento pode manifestar-se com diabetes neonatal ou cetoacidose diabética.

TRATAMENTO: Restrição da ingestão de galactose, suplementação de água, amido de milho, eletrólitos e vitamina D.

A glicogenose tipo XII está associada a um quadro de miopatia e anemia hemolítica hereditária, causada pela substituição de um único aminoácido dentro da estrutura tetrâmica da enzima aldolase A, que também está presente no músculo esquelético e eritrócitos.

SINTOMAS: intolerância ao exercício e fraqueza após doença febril. Pode ser observada rabdomiólise com elevações da creatina quinase, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, lactato desidrogenase e bilirrubina; diminuição na concentração de hemoglobina e hematócrito.

DIAGNÓSTICO: através de testes bioquímicos e hematológicos.

A glicogenose tipo 0 é caracterizada pela deficiência na enzima glicogênio sintase, que afeta primordialmente o fígado. As principais manifestações são hipoglicemia e hipercetonomia ao jejum, e após as refeições apresentam hiperglicemia, hiperlactacidemia e hiperlipidemia.

TRATAMENTO: baseia-se em uma dieta hiperproteica e com carboidratos complexos de baixo índice glicêmico. É indicado o uso noturno de amido de milho cru.